تليف كيسي

التليف الكيسي (بالإنجليزية: Cystic Fibrosis) هو مرض وراثي صبغي جسمي متنحّ يحدث بسببه عجز مترقٍّ في عمل الغدد خارجية الإفراز، مما يُؤثر على وظائف متعددة في الجسم. فهو يُؤثر بصورة كبيرة على الرئتين، وبنسبة أقل على البنكرياس والكبد والأمعاء، حيث يُؤدي إلى تراكم طبقة سميكة ولزجة من المُخاط على تلك الأعضاء. فهو أحد أكثر الأمراض الرئوية المزمنة انتشارًا لدى الأطفال والشباب، فهو عبارة عن اضطراب جيني يُؤدي للوفاة. وفي الغالب، يرجع سبب الوفاة إلى الالتهاب الرئوي الذي تُسببه الزائفة والمكورات العنقودية.

يحدث التليف الكيسي بسبب وجود طفرة في الجين الذي يعمل على تشفر بروتين منظم الإيصالية عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR)، حيث يُشارك هذا البروتين في مرور أيون الكلوريد من خلال أغشية الخلايا؛ ويُحدث وجود قُصور فيه إلى إحداث خلل في إنتاج العرق والعصارات الهضمية والمُخاط. ويتطور المرض في حالة تنحي كلا الأليلين. وقد تم اكتشاف ووصف أكثر من 1500 طفرة لهذا المرض؛ ومعظم تلك الطفرات عبارة عن عناصر صغيرة محذوفة أو طفرات دقيقة، حيث أنه أقل من 1% يرجع سببه إلى طفرات في إعادة ترتيب الكروموسومات.

يُؤثر التليف الكيسي على العديد من الأعضاء والأجهزة مسببًا بذلك إنتاج الغدد الإفرازية لمواد غير طبيعية وسميكة. فالأعراض الرئوية هي السبب الرئيسي للإصابة بالمرض والوفاة منه حيث تسببت في موت 95% من المصابين به. ويعود السبب إلى حدوث التهابات متكررة ناجمة عن انسداد الشعب الهوائية بسبب إفراز مُخاط سميك للغاية. ومن الأعضاء الأخرى المُتضررة البنكرياس والخصية عند الذكور.

وهو أيضًا أحد الأمراض الوراثية الأكثر انتشارًا بين القوقاز. ولذلك فإن تقريبًا واحد من كل 5000 من سكان تلك البلاد المُصاب بذلك المرض يُولد حيًا. ويُقدر ذلك بأن واحد من كل 25 فرد من أصل أوروبي يكون حامًلا لأليل متنحي.

ويُشير مصطلح التليف الكيسي إلى العمليات التي تتسم بوجود ندوب داخلية أو تليف مع تكوين كيسات داخل البنكرياس. وتم اكتشاف ذلك في عام 1930. كما يُطلق أيضًا عليه اسم لزوجة المُخاط.

يُطلب من المرضى الذين لديهم نسب عالية من الملح (كلوريد الصودريوم) في العرق بإجراء تشخيص من خلال اختبار فحص العرق. وأيضًا من خلال عمل فحوصات جينية قبل الولادة وبعدها عن طريق إجراء اختبار العرق جيبسون وكوك.

لا يوجد حتى الآن علاج شافٍ من ذلك المرض، على الرغم من وجود طرق علاجية تعمل على تحسين الأعراض وإطالة متوسط عمر المريض. وفي الحالات الخطيرة، قد يُؤدي تزايد المرض إلى ضرورة زرع رئة. ففي جميع أنحاء العالم، يصل متوسط عمر هؤلاء المرضى إلى 35 عامًا، في حين أن البلدان التي تتبع أنظمة صحية مُتطورة وصلت إلى نتائج أفضل؛ فعلى سبيل المثال في كندا، بلغ  مُتوسط عمر الفرد 48 عامًا في 2010
الأعراض والعلامات
تتباين أعراض التليف الكيسي وفقًا لعمر الشخص ولمدى تأثيرها على الأعضاء والطرق العلاجية المُستخدمة وأنواع العدوى المُرتبطة به. ويُعيق هذا المرض الجسم بشكل تام، ويظهر أثره على النمو ووظيفة التنفس والهضم. ولأن مرحلة ما بعد الولادة تتسم بصِغر وزن المولود وبانسداد معوي ناجم عن سُمك البراز وغَلاظتِه، تظهر بعض الأعراض في مرحلة مُتقدمة؛ فمنها ما يظهر أثناء الطفولة ومنها ما يظهر في بداية عمر البلوغ. وجميع الأعراض تُؤدي إلى تأخر النمو وظهور الأمراض الرئوية وزيادة المشاكل التي يُسببها سوء امتصاص الفيتامينات والعناصر الغذائية في الجهاز الهضمي.

يتم تشخيص التليف الكيسي عند معظم الأطفال قبل السنة الأولى من العمر، وذلك عند ظهور نتائج تأثير لزوجة المُخاط على الرئتين والبنكرياس. ففي الجهاز التنفسي، تُصبح هذه الإفرازات بمثابة أرض خصبة للعديد من البكتيريا المسئولة عن العدوى المُزمنة فتُسبب تلف تدريجي ومُستمر للنسيج البارينشيمي بالخلايا الرئوية. وتزداد الحالة التنفسية سوءًا، حيث أن المصابين بذلك المرض يُعانون من ارتفاع ضغط الدم الرئوي. ومن ناحية أخرى، في البنكرياس، يُعيق المُخاط مرور الإنزيمات التي تفرزها الغُدة، وبالتالي يمنع وصولها إلى الأمعاء لهضم وامتصاص الطعام.

أمراض الرئة والجيوب الأنفية
تنتج أمراض الرئة من انسداد الشعب الهوائية الصغيرة بالمُخاط السميك مُسببة بذلك التليف الكيسي. ويُسبب الالتهاب والعدوي تلف بالرئتين، كما يُحدث تغَيُرات هيكلية تُؤدي فيما بعد إلى ظهور عدة أعراض مُتنوعة. ففي المراحل الأولى، عادًة ما يُعاني المريض من سُعال مُتواصل وإفراز كميات كبيرة من المُخاط وصعوبة القدرة على التنفس. وتحدث العديد من هذه الأعراض بشكل سريع عند نمو أنواع معينة من البكتيريا، (وبخاصة الزائفة الزنجارية) التي تعيش عادة في المُخاط السميك، مُسببة بذلك ذات الرئة. وفي مراحل مُتقدمة من التليف الكيسي، تحدث تغيرات في بنية الرئة تُؤدي، فيما بعد، إلى حدوث صُعوبات تنفسية مُزمنة.

هناك العديد من الأعراض الأخرى منها: نفث الدم أو بصق الدم وتوسع حاد ومزمن في الشعب الهوائية أو القصبيات (القصبات) وارتفاع ضغط دم الرئة وحدوث قصور القلب والشعور بعدم الحصول على كمية كافية من الأكسجين أو ضيق التنفس أو الفشل التنفسي أو انخماص الرئة الذي قد يتطلب اللجوء للتنفس الاصطناعي. وبالإضافة إلى تلك العدوي البكتيرية الأكثر شيوعًا، تتطور أنواع جديدة من أمراض الجهاز التنفسي لدى الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي بسهولة كبيرة. ومن بين ذلك نجد داء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي، وهو عبارة عن شدة تحسس الجهاز المناعي لنوع من الفطريات(عفن) ينتمى لجنس الرشاشيات (الرشاشية الدخناء)، مما يُؤدي إلى تزايد المشاكل التنفسية. وأيضًا نجد الإصابة بعدوى مركب المُتفطرات الطيرية، وهى عبارة عن مجموعة من البكتيريا الشعاوية التي تتصل بنوع المُتَفَطِّرة السُلِّية والتي يمكن أن تُلحق أضرار كبيرة بالرئة، وهى لا تستجيب عادةً للمضادات الحيوية التقليدية.

وتُؤدي أيضا لزوجة وسُمك المُخاط في الجيوب الأنفية، إلى انسداد الثقوب التي عادة ما يتم الصرف من خلالها، الأمر الذي يجعل من تراكم تلك الإفرازات أرض خصبة لمسببات الأمراض الآنف ذكرها.وفى هذة الحالات، قد يُؤدي ذلك إلى ظهور آلام بالوجه وحمى و رشح شديد وصداع. ويُلاحظ غالبًا على الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي نمو مفرط في النسيج الأنفي (بوليب)، ويظهر ذلك نتاج للالتهاب الذي يحدث إثر الإصابة بعدوى الجيوب الأنفية المزمنة. ويمكن أن تزيد هذة البوليبات بسبب انسداد الشعب الهوائية العليا، وتُضاعف من صعوبات التنفس.

أمراض الجهاز الهضمي والكبد والبنكرياس
قبل انتشار فحوصات ما قبل الولادة وما بعدها للكشف عن مرض التليف الكيسي، كان يتم الكشف عنه عادًة في حالة عدم قدرة الطفل المولود على طرد أول براز له (العِقْيُ)، الذي يمكنه أن يسد الأمعاء ويُؤدي لحدوث اضطرابات خطيرة. وتُسمى هذه الحالة بالعلوص العِقْيُ وتٌصيب 10% من المواليد المصابين بالتليف الكيسي. وتم مؤخرًا تحديد المُتغيرات الوراثية في الجينات التي لها علاقة بنقل الأيونات في الأمعاء الدقيقة التي تؤدي إلى تطور العلوص العِقْيُ. ومن الشائع أيضًا، ارتباط وجود التليف الكيسي مع بروز الأغشية المُستقيمة الداخلية، تدلي المستقيم، ويرجع ذلك إلى زيادة حجم البراز وسوء التغذية وارتفاع الضغط داخل المعدة بسبب السُعال المُزمن.

يرتبط المُخاط اللزج المُتواجد على الرئة بالإفرازات السميكة الخاصة بالبنكرياس، العضو المسئول عن توفير العُصارات الهاضمة التي تساعد في التحلل الكيميائي للطعام. وتمنع هذه الإفرازات حركة الإنزيمات الهضمية إلى الأمعاء، وتنتج بذلك أضرار جَسيمة لا يُمكن إصلاحها في البنكرياس، وغالبًا ما يُصاحب ذلك التهاب شديد. ويُؤدي نقص الإنزيمات الهاضمة إلى إعاقة امتصاص العناصر الغذائية ومع إفراز تلك المواد لاحقًا في البراز يحدث ما هو معروف بسوء الامتصاص الذي يُؤدي إلى نقص التغذية وتأخر النمو، ويرجع كليهما إلى قلة الاستفادة الحيوية من السعرات الحرارية. لذلك، فإن الأشخاص المُصابين بالتليف الكيسي، على وجه الخصوص، يُعانون من مشاكل في امتصاص فيتامين ألف وفيتامين دي، وإي، وك. وإلى جانب إصابة البنكرياس، عادًة ما يُعاني هؤلاء المرضى من ارتجاع مريئي حاد وجفاف الحلق وانسداد الأمعاء بسبب الانغلاف المعوي والإمساك. وتَطَورت أعراض الانسداد المعوي عند المرضى كبار السن، وذلك بسبب لزوجة البراز.

يُمكن أن تؤدي هذه الإفرازات أيضًا إلى حدوث مُشكلات في الكبد. فالعُصارة الصفراوية التي تُفرزها الأحشاء لتسهيل الهضم، من المُمكن أن تُؤدي إلى انسداد القنوات الصفراوية وتُلحق الضرر بالأنسجة المُجاورة لها. ويُؤدي هذا في نهاية الأمر إلى حدوث تليف كبدي. وفي تلك الحالة، تتعرض كافة الأعضاء لخطر من الدرجة الأولى من قبيل: التدخل في إبطال مفعول الذيفان، وفي تركيب بعض البروتينات المُهمة، على سبيل المثال عوامل التخثر المسؤلة عن تجلط الدم.

أمراض الغدد الصماء والنمو
يحتوي البنكرياس على جزر لانغرهانس المسئولة عن إفراز الإنسولين، وهو هرمون يُساعد على تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم. وقد يُؤدي حدوث أي تلف في البنكرياس إلى فقدان خلايا جزر لانغرهانس مما يُسبب داء السكري. ومن ناحية أخرى، يُساعد فيتامين دي في تنظيم نسبة الكالسيوم والفوسفور في الجسم. ويُؤدي نقص فيتامين دي، الذي يرجع لضعف التغذية، إلى هشاشة العظام مما يزيد من خطر الإصابة بكسور. علاوة على ذلك، فإن الأشخاص المُصابين بالتليف الكيسي عادًة ما يظهر في أيديهم وأرجلهم تشوهات تُعرف بتعجر الأصابع، التي تُعود أسبابها إلى ذلك المرض المُزمن وأيضًا إلى نقص التأكسج في عظام المريض.

من السمات المميزة أيضًا لهذا المرض تأخر النمو. فبشكل عام، يُلاحظ على الأطفال المُصابون بهذا المرض نقص حاد في الوزن مُقارنة بأقرانهم. وفي كثير من الأحيان، يتم التشخيص بشكل أكثر دقة بعد أن يتم التحقق من أسباب هذه الظاهرة. وأسباب تأخر النمو متعددة، فهي تشمل على عدوى الرئة المُزمنة وسوء امتصاص المواد الغذائية في الجهاز الهضمي وزيادة الأيض المُتعلق بتلك الحالة.

يُمكن تشخيص التليف الكيسي عن طريق فحص الأطفال حديثي الولادة وإجراء اختبار لقياس نسبة التعرق بالكهرباء أو الاختبارات الجينية. ففي عام 2006، في الولايات المتحدة الأمريكية، تم فحص 10% من المواليد بعد الولادة مُباشرة، وذلك في إطار برامج فحص المواليد الجدد، والتي من شأنها أن تُحدد مدى ارتفاع إنزيم التربسن. ومع ذلك، فإن معظم البلدان لا يجري فيها مثل هذه الفحوصات بشكل روتيني. ولهذا السبب، فإن الأشخاص المُصابين لا يتلقون التشخيص المُناسب إلا بعد ظهور أعراض المرض عليهم. فالفحص التشخيصي الأكثر شيوعًا واستخدامًا لهذا المرض هو اختبار العرق، كما وصفه دكتور لويس إي جيبسون ودكتور روبرت كوك عام 1959، عبر استخدام رحلان كهربائي كمي، إرحال أيوني، جنبًا إلى جنب مع عقار محفًز للتعرق، بيلوكاربين. وتتم هذه العملية عن طريق تطبيق هذه المادة، التي تحمل شُحنة مُوجبة على قطب كهربائي مُوجب (+) في اتصال مع الجلد. وبعد تمرير التيار الكهربائي، يُهاجر العقار من الغشاء عبر قطب آخر يحمل شُحنة سالبة (-)، بحيث يتم وضع مسافة مُحددة حتى مرورها عبر البشرة، وينتج عن ذلك تحفيز الغُدد العرقية مسببًة إفراز نسبة مُحددة من العرق. بعد ذلك، يتم تجميع عينات العرق على ورق ترشيح أو في أنبوب شعري ومن ثَم يتم تحليلها وتحديد مدى تركيز الصوديوم والكلوريد. فالأشخاص المُصابون بالتليف الكيسي لديهم نسب أعلى من هذه الأيونات في العرق. وبمجرد أن تُظهرالفحوصات نتائج إيجابية لاختبار العرق، يتم التشخيص بشكل أكثر تفصيًلا ودقة، وذلك من خلال تحديد الطفرات في الجين الذي يعمل على تشفر بروتين منظم الإيصالية عبر الغشاء في التليف الكيسي.(CFTR).

هناك العديد من الاختبارات لتحديد المُضاعفات المُحتملة ومُراقبة تطور المرض. فالصور التي حصلت عليها الأشعة السينية والمقطعية تُسهل الكشف عن علامات الإصابة أو عدوى الرئتين. ويتم زرع القشع باستخدام الميكروسكوب، فهو اختبار يُساعد في الكشف عن نوع البكتيريا التي تُصيب الرئة أو الشُعب الهوائية، كما يساعد في اختيار المضادات الحيوية الأكثر فعالية للمرض. فتقيس اختبارات قياس الوظائف التنفسية سعات الرئة وحجمها وسرعة الرئتين في تعبئة الهواء وتدفقه. ومن خلال هذة الاختبارات، يُمكن تحديد ما إذا كان العلاج بالمضادات الحيوية مُلائم أو عمل تقييم لاستجابة المريض لهذه المضادات. فاختبارات تحليل الدم تُساعد في التعرف على مشاكل في الكبد ونقص الفيتامينات وتكشف عن ظهور مرض السكري. يقوما الجهازان ديسكا أو ديسك بقياس امتصاص الأشعة السينية ثنائي البواعث لصحة العظام، والتي تُعتبر كدليل لوجود مرض هشاشة العظام. وفي النهاية، فإن تحديد نسبة الإيلاستاز في البراز، يُساعد في الكشف عن قصور الإنزيمات الهضمية.

الفسيولوجية المرضية
يرتبط البروتين المركب من الجين CFTR بالغشاء الخلوي في كُلا من الغُدد العرقية والرئة والبنكرياس إلى جانب أعضاء أخرى تتضرر بذلك أيضًا. يُغطي البروتين هذا الغشاء ويعمل كقناة أيونية لربط الجزء الداخلي من الخلية، السيتوبلازم، مع السائل خارج الخلية. هذة القناة هي المسؤلة بشكل رئيسي عن التحكم في مرور الكلوريد من وإلى الخلية. وفي حالة حدوث خلل في البروتين CFTR، يتم عرقلة هذة الحركة ومن ثم ترسب الكلوريد خارج الخلية. وبسبب حمل الكلوريد لشُحنة كهربائية سلبية، فإن الأيونات التي تحمل شُحنات مُوجبة لا يمكنها أيضًا أن تمر عبر الغشاء السيتوبلازمي، ويرجع ذلك إلى الشُحنة الكهربائية التي تبذلها أيونات الكلوريد. فالصوديوم هو من أكثر الأيونات الموجودة خارج الخلية شيوعًا، وبالجمع بين الكلوريد والصوديوم، ينتج كلوريد الصوديوم. وفي حالة الإصابة بالتليف الكيسي، يفقد المريض كميات كبيرة من كلوريد الصوديوم في العرق. ويُعتبر الملح المفقود هو السبب الرئيسي لشرح الفائدة التشخيصية لاختبار العرق.

فالتقنية التي من خلالها يُؤدي الخلل الخلوي لظهور الأعراض السريرية، الآنف ذكرها، ليست معروفة بدقة. وتُشير إحدى النظريات إلى أن فشل البروتين مُنظم الإيصالية عبر الغشاء في التليف الكيسي في نقل الكلوريد، وبالتحديد تراكم كمية كبيرة من المُخاط على الرئتين، أدى إلى خلق بيئة غنية بالمواد الغذائية مُلائمة للبكتيريا تستطيع من خلالها الهرب من الجهاز المناعي. ومن المفترض أيضًا أن هذا الخلل، الذي يحدث في البروتين، يُؤدي إلى زيادة مُتناقضة في اقتناص الكلوريد والصوديوم، مما يُحفز إعادة امتصاص المياه، والتي ينتج عنها نقص الماء بالمُخاط وترسبه بشكل جاف وسميك. وتركز نظريات أخرى على ظاهرة حركة الكلوريد خارج الخلية، التي من شأنها أن تُؤدي أيضًا إلى جفاف المُخاط والإفرازات البنكرياسية والصفراوية. وتتفق هذه النظريات، بشكل عام، في إرجاع سبب الإضرابات الكبيرة التي تُعرقل القنوات الناقلة الدقيقة إلى الإفرازات اللزجة السميكة التي تترسب على العديد من الأعضاء المُتضررة. كل ذلك يُؤدي إلى حدوث عدوى مُزمنة ويعزز إعادة هيكلة الرئة، بالإضافة إلى حدوث أضرار بنكرياسية، بسبب تكتل الإنزيمات الهضمية وانسداد الأمعاء بكميات كبيرة من البراز.

دور العدوى المزمنة في مرض الرئة
تستعمر البكتيريا في سن مبكر كلتا الرئتين عند الأشخاص المُصابين بالتليف الكيسي. فتنتشر هذه الكائنات الدقيقة لدى الأشخاص المُصابين وتتكاثر بشكل أكبر في المُخاط المُتراكم في الشعب الهوائية الضيقة. ويحفز المُخاط اللزج هذه الكائنات على التكاثر في الأغشية الحيوية، مما يُؤدي إلى صعوبة اختراقها بواسطة المضادات الحيوية وخلايا جهاز المناعة. وفي الوقت نفسه، تستجيب الرئتان للتلف المُستمر، الذي تُسببه الإفرازات السميكة والالتهابات المزمنة، التي تتكون تدريجيًا في الشعب الهوائية السفلية، حيث توسع القصبات، مما يُصعب القضاء على هذه العدوى.
مع مرور الوقت، تتغير نوع البكتيريا التي تصيب المرضى وتتغير أيضًا خصائصها. ففي المرحلة الأولي، تُستعمر الرئتان من قِبل أنواع مُحددة من البكتيريا مثل المكورات العنقودية الذهبية والمستديمة النزلية. وتنتشر فيما بعد الزائفة الزنجارية، وأحيانًا تتكون البيركهولدرية البصلية من عدة أنواع مُختلفة من البيركهولدرية. وعند انتشار هذه البكتيريا داخل الشعب الهوائية، سُرعان ما تتكيف مع البيئة وتطور مقاومتها للمضادات الحيوية. ويُمكن أن تُطور الزائفة بعض من خصائصها المُميزة مما يُؤدي إلى تكوين مُستعمرات كبيرة، وتُعرف هذه السلالات باسم الزائفة المُخاطية، وهي نادرًا ما تظهر عند الأشخاص الأصحاء.

تنتشر العدوى بشكل كبير بين الأشخاص المُصابين بالتليف الكيسي. فقد كان من الأمور المعتادة في السابق أن يتشارك الأشخاص المُخيمات الصيفية والأنشطة الترفيهية معًا. وكانت المستشفيات تحتجز المرضى المُصابين بالتليف الكيسي في غُرف مشتركة، بالإضافة إلى عدم تعقيم المُعدات الطبية، (على سبيل المثال: الرذاذات) عند استخدامها بشكل متكرر مما أدى إلى انتقال سلالات بيكتيرية خطيرة جدًا بين المرضى. ولكن في الوقت الحالي، تقوم منشآت الرعاية الصحية بعزل هؤلاء المرضى عن بعضهم البعض؛ علاوة على إنه يجب على الأشخاص المسئولة عن رعايتهم ارتداء معاطف وقفازات للحد من انتشار السلالات البكتيرية الخبيثة. وفي كثير من الأحيان، يتلقى الأشخاص المصابون بتلك البكتيريا الخطيرة الرعاية في أيام مُتباينة ومبانٍ مُختلفة عن غيرهم. وعلاوًة على العدوى البكتيرية، فإن مرضى التليف الكيسي هم عُرضة أكثر من غيرهم للاستعمارالفطري، وذلك بسبب قدرة بعض الفطريات على استعمار الجهاز التنفسي السفلي، ومن ناحية أخرى، تُطَور بعض أنواع البكتيريا من نظام مناعتها وتُخرج أجيالاً تُقاوم بعض أنواع المضادات الحيوية. وتنمو فطريات الرشاشية الدخناء والمبيضة البيضاء بشكل كبير، بحيث يُؤدي هذا الاستعمار الفطري إلى ارتفاع معدل الاستجابة الالتهابية أمام الفطريات. وفي الوقت الحاضر، ليس معروفًا بشكل واضح دور الفطريات في الإصابة بالتليف الكيسي، فهي لا تعتبر المُسببة للمرض إلا في حالات داء الرشاشيات الغازية وداء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي.

وراثية المرض
التليف الكيسي هو عبارة عن مرض صبغي جسمي متنحي. فهو يحدث نتيجة طفرة في حمض أميني، وهي فقدان فينيل ألانين في الموضع 508، مُسببًا حدوث خلل في البروتين الحامل، وبالتالي تتوطن في الغشاء الخلوي للبروتين CFTR. وتم وصف هذا البروتين بأنه مكون من أكتر من 1800 طفرة، أغلبها عبارة عن حذوفات صغيرة، وعلى الرغم من ذلك، فهي تُحدت تأثيرات مختلفة، كتغيرات في إطار القراءة وتغيرات في الأحماض الأمينية وتغيرات في الربط الجيني.

يقع الجين CFTR على الذراع الطويل من الكروموسوم 7 في الموضع 7q31.2 مُحتلًا بذلك 1800 زوج من أسس القواعد النيتروجينية؛ وبشكل أكثر دقة، من الزوج القاعدي الصبغي 252 907 116 إلى 950 095 117. فهو جين كبير الحجم، حيث يمتلك 250 كيلو قاعدة تحتوي على 27 إكسون. وقد تم تحديد موقعه وتسلسله عن طريق رسم الخرائط الوراثية.

يعمل هذا الجين على تشفير تركيب القناة الأيونية، التي تحتوى على 1480 حمض أميني، فهو البروتين الذي يقوم بنقل أيونات الكلوريد عبر الخلايا الظهارية، ويتحكم أيضًا في تنظيم الناقلات الأخرى. ويختفي هذا الجين أو يظهر بنسب أقل بكثير من المعدل الطبيعي عند الأشخاص المُصابين بالتليف الكيسي. فيتغير اختراق المرض للأشخاص تبعًا للأليل الذي يعتمد بدوره على بيئة وجينوم الشخص المصاب.

البيولوجيا الجزئية
هي عبارة عن عدة آليات، من خلالها تُحدِث الطفرات مُشكلات في بروتين منظم الإيصالية عبر الغشاء في التليف الكيسي. وبشكل خاص، فإن الطفرة ΔF508 تُنشأ بروتين لا ينطوي بشكل طبيعي، بحيث تحلله الخلية في نهاية الأمر. وتحدث العديد من الطفرات المُشتركة بين يهود أشكناز نتيجة لتركيب البروتينات في وقت قصير للغاية. ويرجع ذلك بسبب الإنهاء المُبكر للتخليق الحيوي للبروتين. وهناك طفرات أخرى أقل انتشارًا تُنتج بروتينات لا تستخدم الطاقة بشكل صحيح، حيث أن تلك الطفرات لا تسمح بمرور الكلور عبر الغشاء على النحو المناسب، أو أنها تتحلل بمعدل أسرع من الطبيعي. فحدوث خلل في نقل الكلور يُؤدي إلى عدم طرد الخلايا للماء خارجًا، وبالتالي زيادة لزوجة المُخاط. لذلك فإن بعض الطفرات يُمكن أن تؤدي إلى انخفاض إنتاج نسخ من بروتين (CFTR).

من الناحية الهيكلية، فإن الجين CFTR ينتمي إلى ما يُعرف بفصيلة الناقلات ABC، بالإنجليزية ATP: أدينوسين ثلاثي الفوسفات، ويأتي بمعنى عُلَيْبات أو كاسيتات. ويتكون الهيكل الثالت من البروتين المُشفر بواسطة الجين من مجالين قادرين على تحليل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات، الذي يسمح للبروتين باستخدام طاقة في شكل ATP. وعلى نحو مماثل، فإن زوج آخر من هذه المجالات، يتألف كل واحد منهم من ستة من لولب ألفا، الذي يسمح بمرور البروتين من خلال غشاء الخلية. ويتم تحديد التنشيط بفضل نتيجة عملية الفسفرة في موقع ربط منظم، وخاصة من خلال بروتين كيناز A، رقم التصنيف الإنزيمي 2.7.11.11 للـ PKA، المعروفة سابقًا بـ cAPK أو بروتين الكيناز المُعتمد على الأدينوسين أحادي الفسفات الحلقي. ويتحد حمض الكربوكسيلي النهائي (-C) للبروتين مع الهيكل الخلوي عن طريق التفاعل مع نطاقات بروتينية PDZ.

المضاعفات
يُعاني المصابون بالتليف الكيسي من سوء التغذية، لأن المادة المُخاطية تسد قناة البنكرياس مما يمنع الانسياب الطبيعي للخمائر، الإنزيمات، الهاضمة التي تعمل على تفتيت الطعام داخل الأمعاء. كما تسد منافذ الهواء في الرئتين وتُصبحان عُرضة للعدوى السريعة.

إن النمو الضعيف عند الأطفال يظهر كعدم قدرة على زيادة في الوزن أو الطول مُقارنةً بالأطفال الآخرين في نفس السن. كما تتعدد الأسباب العائدة إلى الفشل في النمو وتشمل: الالتهاب المزمن في الرئتين، سوء امتصاص الجهاز الهضمي للمواد الغذائية وزيادة الحاجة إلى الوحدات الحرارية بسبب المرض المزمن.

التشخيص
تشخيص تقليدي (أساليب غير جزيئية)
يُوجد سلسلة من الفحوصات يتم إجرائها بشكل شائع لتحديد الخلل في عمليات الأيض المرتبطة بالتليف الكيسي، خاصة الكلور. ووُجد من بينهم:

اختبار العرق: حيث يتم فحص البيلوكاربين عن طريق الإرحال الأيوني لتحفيز إنتاج العرق وتُقاس بنفس الطريقة نسبة تركيز الأملاح.
اختبار فرق الجهد الكهربائي الأنفي.
اختبار مولِّد التربسين المتفاعل مناعيًا: وهو اختبار يقيس مدي تركيز الإنزيمات البنكرياسية في الدم.
تشخيص جزيئي
التشخيص الجزيئي للمرض مُعقد للغاية، ففي نوفمبر/ تشرين الثاني من عام 2010، تم اكتشاف 1824 طفرة، مُعظمها عُبارة عن حذوفات صغيرة دقيقة. ويتم تصنيف هذه الطفرات وفقًا لتأثيرها على الجين والخصائص الظاهرية للمرض. وبسبب تنوع الطفرات واختلاف السكان عن بعضهم البعض تعين على الدراسات والاختبارات التشخيصية أن تُوجه النظر إلى هذا الجانب. علمًا بأن الطفرة الأكثر شيوعًا بين معظم السكان الحذف 508F. ويجب الوضع في الاعتبار أن الأليلات تختلف كثيرًا باختلاف الأشخاص، لذلك يجب ضبط وتكييف الفُحوصات للكشف عن المُتغيرات الأكثر شيوعًا بين السكان المُجرٍ عليهم الدراسة.

في الوقت الراهن، يُجرى فحص جيني لجميع المواليد عن طريق النظر في التسلسل الجيني لبروتين CFTR، لمعرفة ما إذا كان الطفل حامًلا للمرض وبالتالي يُمكن معالجته. فحينما يبدأ الكشف عن المرض وعلاجه مبكرًا، تزيد فرصة المريض في أن يعيش حياة صحية أطول.

التشخيص الجزيئي غير المُباشر: يتم إجراءه من خلال تحليل الارتباط الجيني، ويتم ذلك عن طريق:
تعدد أطوال جزء الحصرRFLP : طريقة قديمة تقوم على الحصر، ولكنها غير مُستخدمة حاليًا.
عوامل تحديد جيني ساتلي مصغّر SSR/ STR (الساتلايتس المُصغرة:Microsatélite): هي الطريقة المُتبعة حاليًا. ولكن يتم تطبيقها داخل حدود شجرة العائلة للوصول لنتائج جيدة، لإن مناطق الساتلايتس المُصغرة تختلف اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر.
عوامل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة SNP: سيتم استخدامها في المستقبل القريب، لأنها تتميز بأن نتائجها قابلة للتطبيق على أشخاص ليس بينهم أية صلة.
التشخيص الجزيئي المُباشر: من الممكن ترتيب التسلسل الجيني لبروتين CFTR، ولكن في الوقت الراهن الكشف عن الطفرات هو الغاية، ويتم تنفذ ذلك وفق استراتيجيتين:
تَتَبُع الطفرات: وذلك عن طريق تقنيات الكشف عن الطفرات ولكن بدون التعرف عليها. فمن الأشياء الأكثر استخدامًا في هذة العملية هي الفصل الكهربائي الهلامي التدريجي، كما هو الحال في بعض مُتغيرات تفاعل البوليميراز المتسلسل PCR. ومثال على هذا، اكتشاف الطفرة 508F. وتم تنفيذ هذا الاكتشاف بفضل إنزيم الحصر الذي يقطع الأليل الصحي، كما يسمح لأن تُصبح نتائج عملية التفاعل البوليميراز المتسلسل PCR بعد التضخيم أصغر من الأليل الصحي الذي تظهر به الطفرة، وهكذا يظهرالفرق.
التعرف على الطفرات وتحديدها: هي عبارة عن تقنيات قائمة على أساس تهجين مُحدد مع أليل متغير. على سبيل المثال: مجموعات ASO وOLA، فحص ربط النوكليوتيد، أو يتم استخدام الفحص التقليدي وصمة ساذرون.
أليل محدد النوكليوتيد ASO وصمة البقع dot blot: تُستخدم للكشف عن طفرات مُحددة سبق ذكرها. بحيث تحتفظ بتضخم الحمض النووي لدراسته. وفيما بعد، يتم تحديده في الغشاء، بدون العلاج أو الفصل الكهربائي الأنف ذكره. وبعد ذلك، يتم تهجينه مع نيوكليوتيدات مُحددة للأليل الذي يحمل 20 زوج من القواعد التي تم توضيحها للكشف عنه سابقًا. فهو عبارة عن آلية بسيطة ورخيصة وسريعة وأمنة في حالة ما إذا تمت دراسة جين واحد وعدد قليل من الطفرات، كما هو الحال في الكشف عن التليف الكيسي. وتكون مُكلفة إذا لزم إعادة عملية التهجين مرات عديدة. ولتلك الحالات، يتم استخدام أليل محدد النوكليوتيد وصمة البقع العكسية التي يتم فيها تحديد الغشاء للأليلات المُختلفة المُهجنة مع الناتج الجيني المُتضخم السابق ذكره.
OLA فحص ربط النوكليوتيد: هي الطريقة الأكثر استخدامًا في الوقت الراهن لدراسة التليف الكيسي، فهناك خطوتان هامتان ألا وهما: الخطوة الأولى تتكون من البقايا الجينية لتفاعل البوليميراز المتسلسل متعدد الإرسال PCR multiplex. والخطوة الثانية ربط إنزيم حراري مع أليلات ذات نيوكليوتيدات مُحددة. ويتم تنفيذ هذة الخطوات الأولى في نفس أنبوب التفاعل. وبعد ذلك، يتم إجراء دراسة للبقايا بواسطة الرحلان الكهربائي الشعري. فمزايا هذة العملية هي الأتمتة، بالرغم من أنها مُكلفة لحاجتها إلى التسلسل الآلي.
تشخيص ما قبل الولادة
يتم فحص الزوجين المقبلين على الحمل أو الراغبين فيه للبحث عن طفرات جين CFTR، لتحديد كافة احتمالات ولادة طفلهم بمرض التليف الكيسي. وعادًة ما يتم إجراء هذا الاختبار على واحد من الزوجين أو كليهما. وفي حالة الكشف عن زيادة خطر الإصابة بتليف كيسي، يتم إجراء هذا الاختبار على الجنين أيضًا. ويرجع ذلك إلى أن تشخيص ما قبل الولادة لا يُتيح نسب عالية أو بديلة من العلاج، والسبب الرئيسي لإجراء مثل هذا الفحص، من الناحية العملية، هو توفير إمكانية الإجهاض في حالة ما إذا كان الجنين حامًلا لهذا المرض. يُقدم اختبار الكشف عن التليف الكيسي على نطاق أوسع في بلاد كالولايات المتحدة. وتُوصي الكلية الأمريكية لأطباء النساء والتوليد بإجراء الاختبار على الزوجين الذين لديهم تاريخ مرضي مع التليف الكيسي بين عائلاتهم وأقاربهم، لأن نسبة كبيرة من خطر الإصابة بالمرض يرجع سببه إلى الوراثة.

ولأن تطور التليف الكيسي عند الجنين يتطلب من كلا الزوجين نقل نسخة من الجين الطافر CFTR، وبسبب التكلفة العالية لاختبار ما قبل الولادة، يتم إجرائه في البداية على أحد الأبوين دون الآخر. فإذا تبين أنه حامًلا لطفرة من جين CFTR، ففي هذة الحالة يتم فحص الآخر لتحديد خطر أن يُولد الطفل بهذا المرض. ويُمكن أن يحدث التليف الكيسي بسبب وجود أكثر من ألف طفرة مُختلفة. ففي عام 2006، لم يكن من المُمكن إجراء دراسات مختبرية سريرية لكل طفرة. ويتم إجراء هذا الاختبار لتحليل الدم بحثًا عن الطفرات الأكثر شيوعًا، مثل طفرة ΔF508، وقد كشفت معظم الأساليب المتوفرة ما لا يزيد عن 32 نوعًا مختلفًا. فإذا ما تم التعرف على التاريخ الذي حملت فيه عائلة ما نوع من الطفرات غير الشائع، فمن المُمكن حينئذ الكشف عن هذه الطفرة تحديدًا. ويُستنتج من ذلك أنه ليست كل الطفرات المعروفة تم الكشف عنها من خلال الاختبارات المُجْراه حديثًا، فالنتيجة السلبية للتحليل ليست ضامنًا بأن يُولد الطفل خاليًا من المرض. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الطفرات الأكثر شيوعًا التي تم اكتشافها هي بالضرورة الأكثر خطرًا، والاختبارات الوراثية الأقل خطرًا أقل نجاحًا، وبذلك فإن الطفرات الأكثر انتشارًا في هذه المجموعات هي أقل وجودًا في عامة السكان.
وفي كثير من الأحيان، يتم إجراء اختبارات إضافية أثناء الحمل أو قبله على الأزواج الأكثر عُرضة للخطر. ويُوفر التلقيح الصناعي في المختبر إلى جانب التشخيص الوراثي قبل عملية التلقيح إمكانية فحص الجنين قبل زراعته في الرحم. ويتم إجراء هذا الاختبار بعد مرور 3 أيام من عملية التخصيب، وهو يسعى إلى تحديد وجود جينات غير طبيعية من CFTR. فإذا تم تحديد اثنين من الجينات الطافرة من CTRF في الجنين، يتم استبعاده من عملية النقل، ويتم زراعة آخر يحمل على الأقل جين واحد طبيعي.

من المُمكن إجراء اختبارات خلال فترة الحمل على المشيمة، فحص الزغابات المشيمية، وعلى السائل الأمنيوسي الذي يحيط بالجنين، بزل السائل الأمنيوسي، وذلك باستخدام الموجات فوق الصوتية. ومع ذلك، فإن خزعة الزغابات المشيمية ترتبط بخطر موت الجنين بمعدل 1 في المائة، ومع بزل السلى بنسبة 1 في 200، لذلك، لابُد من تحديد الفوائد بشكل صحيح لتحقيق التوازن بين المُخاطر قبل الشروع في الاختبار. وبدلاً من ذلك، يختار بعض الأزواج الخضوع لتقنيات التلقيح بالمساعدة بواسطة بويضات مأخوذة، اللجوء إلى التخصيب في المختبر، أو عن طريق عينات السائل المنوي المأخوذة، التلقيح الاصطناعي.

العلاج
أحد الجوانب الرئيسية في علاج التليف الكيسي هو السيطرة على التلف الرئوي الناجم عن سُمك المُخاط والالتهابات وذلك من أجل تحسين جودة حياة المريض. ولعلاج الالتهابات المُزمنة الحادة يتم أخذ مضادات حيوية عن طريق الحقن الوريدي والاستنشاق والفم. وأيضًا يتم استخدام الأجهزة الآلية والأدوية للسيطرة على الإفرازات، وبالتالي تُخفف من تراكم السوائل وتعمل على إبعادها عن مجرى التنفس. وهناك جوانب علاجية أخرى تتصل بعلاج مرض السكري بواسطة الأنسولين وأمراض البنكرياس بواسطة التعويض الإنزيمي. وبالإضافة إلى ذلك، يتم افتراض فعالية عدة إجراءات مختلفة، مثل: زراعة الأعضاء والعلاج الجيني، لحل بعض الآثار المرتبطة بهذا المرض. كما أن اتباع نظام غذائي صحي ومُمارسة الرياضة وعلاج الاضطرابات العدوانية بواسطة تناول المضادات الحيوية، يُزيد من متوسط عمر المرضي.

Cystic fibrosis

Cystic fibrosis (CF) is a genetic disorder that affects mostly the lungs, but also the pancreas, liver, kidneys, and intestine.[1][5] Long-term issues include difficulty breathing and coughing up mucus as a result of frequent lung infections.[1] Other signs and symptoms may include sinus infections, poor growth, fatty stool, clubbing of the fingers and toes, and infertility in most males.[1] Different people may have different degrees of symptoms.[1]

CF is inherited in an autosomal recessive manner.[1] It is caused by the presence of mutations in both copies of the gene for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein.[1] Those with a single working copy are carriers and otherwise mostly healthy.[3] CFTR is involved in the production of sweat, digestive fluids, and mucus.[6] When the CFTR is not functional, secretions which are usually thin instead become thick.[7] The condition is diagnosed by a sweat test and genetic testing.[1] Screening of infants at birth takes place in some areas of the world.[1]

There is no known cure for cystic fibrosis.[3] Lung infections are treated with antibiotics which may be given intravenously, inhaled, or by mouth.[1] Sometimes, the antibiotic azithromycin is used long term.[1] Inhaled hypertonic saline and salbutamol may also be useful.[1] Lung transplantation may be an option if lung function continues to worsen.[1] Pancreatic enzyme replacement and fat-soluble vitamin supplementation are important, especially in the young.[1] Airway clearance techniques such as chest physiotherapy have some short-term benefit, but long-term effects are unclear.[8] The average life expectancy is between 42 and 50 years in the developed world.[4][9] Lung problems are responsible for death in 80% of people with cystic fibrosis.[1]

CF is most common among people of Northern European ancestry and affects about one out of every 3,000 newborns.[1] About one in 25 people is a carrier.[3] It is least common in Africans and Asians.[1] It was first recognized as a specific disease by Dorothy Andersen in 1938, with descriptions that fit the condition occurring at least as far back as 1595.[5] The name "cystic fibrosis" refers to the characteristic fibrosis and cysts that form within the pancreas.
The main signs and symptoms of cystic fibrosis are salty-tasting skin,[11] poor growth, and poor weight gain despite normal food intake,[12] accumulation of thick, sticky mucus,[13] frequent chest infections, and coughing or shortness of breath.[14] Males can be infertile due to congenital absence of the vas deferens.[15] Symptoms often appear in infancy and childhood, such as bowel obstruction due to meconium ileus in newborn babies.[16]

As the children grow, they exercise to release mucus in the alveoli.[17] Epithelial cells in the person have a mutated protein that leads to abnormally viscous mucus production.[13] The poor growth in children typically presents as an inability to gain weight or height at the same rate as their peers, and is occasionally not diagnosed until investigation is initiated for poor growth. The causes of growth failure are multifactorial and include chronic lung infection, poor absorption of nutrients through the gastrointestinal tract, and increased metabolic demand due to chronic illness.[12]

In rare cases, cystic fibrosis can manifest itself as a coagulation disorder. Vitamin K is normally absorbed from breast milk, formula, and later, solid foods. This absorption is impaired in some cystic fibrosis patients. Young children are especially sensitive to vitamin K malabsorptive disorders because only a very small amount of vitamin K crosses the placenta, leaving the child with very low reserves and limited ability to absorb vitamin K from dietary sources after birth. Because factors II, VII, IX, and X (clotting factors) are vitamin K–dependent, low levels of vitamin K can result in coagulation problems. Consequently, when a child presents with unexplained bruising, a coagulation evaluation may be warranted to determine whether an underlying disease is present.[18]

Lungs and sinuses
Lung disease results from clogging of the airways due to mucus build-up, decreased mucociliary clearance, and resulting inflammation.[19][20] Inflammation and infection cause injury and structural changes to the lungs, leading to a variety of symptoms. In the early stages, incessant coughing, copious phlegm production, and decreased ability to exercise are common. Many of these symptoms occur when bacteria that normally inhabit the thick mucus grow out of control and cause pneumonia.

In later stages, changes in the architecture of the lung, such as pathology in the major airways (bronchiectasis), further exacerbate difficulties in breathing. Other signs include coughing up blood (hemoptysis), high blood pressure in the lung (pulmonary hypertension), heart failure, difficulties getting enough oxygen to the body (hypoxia), and respiratory failure requiring support with breathing masks, such as bilevel positive airway pressure machines or ventilators.[21] Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, and Pseudomonas aeruginosa are the three most common organisms causing lung infections in CF patients.[20] The most common infection involves bacterial strain mutation to form a biofilm-forming and sustaining mucoid strain on the lung epithelium, which can result in downstream mechanisms that progress the infection.[22] In addition to typical bacterial infections, people with CF more commonly develop other types of lung disease.

Among these is allergic bronchopulmonary aspergillosis, in which the body's response to the common fungus Aspergillus fumigatus causes worsening of breathing problems. Another is infection with Mycobacterium avium complex, a group of bacteria related to tuberculosis, which can cause lung damage and does not respond to common antibiotics.[23] People with CF are susceptible to getting a pneumothorax.[24]

Mucus in the paranasal sinuses is equally thick and may also cause blockage of the sinus passages, leading to infection. This may cause facial pain, fever, nasal drainage, and headaches. Individuals with CF may develop overgrowth of the nasal tissue (nasal polyps) due to inflammation from chronic sinus infections.[25] Recurrent sinonasal polyps can occur in 10% to 25% of CF patients.[20] These polyps can block the nasal passages and increase breathing difficulties.[26][27]

Cardiorespiratory complications are the most common cause of death (about 80%) in patients at most CF centers in the United States.[20]

Gastrointestinal
Prior to prenatal and newborn screening, cystic fibrosis was often diagnosed when a newborn infant failed to pass feces (meconium). Meconium may completely block the intestines and cause serious illness. This condition, called meconium ileus, occurs in 5–10%[20] of newborns with CF. In addition, protrusion of internal rectal membranes (rectal prolapse) is more common, occurring in as many as 10% of children with CF,[20] and it is caused by increased fecal volume, malnutrition, and increased intra–abdominal pressure due to coughing.[28]

The thick mucus seen in the lungs has a counterpart in thickened secretions from the pancreas, an organ responsible for providing digestive juices that help break down food. These secretions block the exocrine movement of the digestive enzymes into the duodenum and result in irreversible damage to the pancreas, often with painful inflammation (pancreatitis).[29] The pancreatic ducts are totally plugged in more advanced cases, usually seen in older children or adolescents.[20] This causes atrophy of the exocrine glands and progressive fibrosis.[20]

The lack of digestive enzymes leads to difficulty absorbing nutrients with their subsequent excretion in the feces, a disorder known as malabsorption. Malabsorption leads to malnutrition and poor growth and development because of calorie loss. Resultant hypoproteinemia may be severe enough to cause generalized edema.[20] Individuals with CF also have difficulties absorbing the fat-soluble vitamins A, D, E, and K.[30]

In addition to the pancreas problems, people with cystic fibrosis experience more heartburn,[30] intestinal blockage by intussusception, and constipation.[31] Older individuals with CF may develop distal intestinal obstruction syndrome when thickened feces cause intestinal blockage.[30]

Exocrine pancreatic insufficiency occurs in the majority (85% to 90%) of patients with CF.[20] It is mainly associated with "severe" CFTR mutations, where both alleles are completely nonfunctional (e.g. ΔF508/ΔF508).[20] It occurs in 10% to 15% of patients with one "severe" and one "mild" CFTR mutation where little CFTR activity still occurs, or where two "mild" CFTR mutations exist.[20] In these milder cases, sufficient pancreatic exocrine function is still present so that enzyme supplementation is not required.[20] Usually, no other GI complications occur in pancreas-sufficient phenotypes, and in general, such individuals usually have excellent growth and development.[20] Despite this, idiopathic chronic pancreatitis can occur in a subset of pancreas-sufficient individuals with CF, and is associated with recurrent abdominal pain and life-threatening complications.[20]

Thickened secretions also may cause liver problems in patients with CF. Bile secreted by the liver to aid in digestion may block the bile ducts, leading to liver damage. Over time, this can lead to scarring and nodularity (cirrhosis). The liver fails to rid the blood of toxins and does not make important proteins, such as those responsible for blood clotting.[32][33] Liver disease is the third-most common cause of death associated with CF.[20]

Endocrine
The pancreas contains the islets of Langerhans, which are responsible for making insulin, a hormone that helps regulate blood glucose. Damage of the pancreas can lead to loss of the islet cells, leading to a type of diabetes unique to those with the disease.[34] This cystic fibrosis-related diabetes shares characteristics that can be found in type 1 and type 2 diabetics, and is one of the principal nonpulmonary complications of CF.[35]

Vitamin D is involved in calcium and phosphate regulation. Poor uptake of vitamin D from the diet because of malabsorption can lead to the bone disease osteoporosis in which weakened bones are more susceptible to fractures.[36] In addition, people with CF often develop clubbing of their fingers and toes due to the effects of chronic illness and low oxygen in their tissues.[37][38]

Infertility
Infertility affects both men and women. At least 97% of men with cystic fibrosis are infertile, but not sterile and can have children with assisted reproductive techniques.[39] The main cause of infertility in men with CF is congenital absence of the vas deferens (which normally connects the testes to the ejaculatory ducts of the penis), but potentially also by other mechanisms such as causing no sperm, abnormally shaped sperm, and few sperm with poor motility.[40] Many men found to have congenital absence of the vas deferens during evaluation for infertility have a mild, previously undiagnosed form of CF.[41] Around 20% of women with CF have fertility difficulties due to thickened cervical mucus or malnutrition. In severe cases, malnutrition disrupts ovulation and causes a lack of menstruation.[42]

Causes
CF is caused by a mutation in the gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). The most common mutation, ΔF508, is a deletion (Δ signifying deletion) of three nucleotides[43] that results in a loss of the amino acid phenylalanine (F) at the 508th position on the protein. This mutation accounts for two-thirds (66–70%[20]) of CF cases worldwide and 90% of cases in the United States; however, over 1500 other mutations can produce CF.[44] Although most people have two working copies (alleles) of the CFTR gene, only one is needed to prevent cystic fibrosis. CF develops when neither allele can produce a functional CFTR protein. Thus, CF is considered an autosomal recessive disease.[45]

The CFTR gene, found at the q31.2 locus of chromosome 7, is 230,000 base pairs long, and creates a protein that is 1,480 amino acids long. More specifically, the location is between base pair 117,120,016 and 117,308,718 on the long arm of chromosome 7, region 3, band 1, subband 2, represented as 7q31.2. Structurally, the CFTR is a type of gene known as an ABC gene. The product of this gene (the CFTR protein) is a chloride ion channel important in creating sweat, digestive juices, and mucus. This protein possesses two ATP-hydrolyzing domains, which allows the protein to use energy in the form of ATP. It also contains two domains comprising six alpha helices apiece, which allow the protein to cross the cell membrane. A regulatory binding site on the protein allows activation by phosphorylation, mainly by cAMP-dependent protein kinase.[21] The carboxyl terminal of the protein is anchored to the cytoskeleton by a PDZ domain interaction.[46] The majority of CFTR in the lung's passages is produced by rare ion-transporting cells that regulate mucus properties.[47]

In addition, the evidence is increasing that genetic modifiers besides CFTR modulate the frequency and severity of the disease. One example is mannan-binding lectin, which is involved in innate immunity by facilitating phagocytosis of microorganisms. Polymorphisms in one or both mannan-binding lectin alleles that result in lower circulating levels of the protein are associated with a threefold higher risk of end-stage lung disease, as well as an increased burden of chronic bacterial infections.[20]

Carriers
Up to 1 in 25 individuals of Northern European ancestry is considered a genetic carrier. The disease appears only when two of these carriers have children, as each pregnancy between them will have a 25% chance of producing a child with the disease. Although only about 1 of every 3,000 Caucasian newborns has CF, there are more than 900 known mutations of the gene that causes CF. Current tests look for the most common mutations.[48]

The mutations screened by the test vary according to a person's ethnic group or by the occurrence of CF already in the family. More than 10 million Americans, including 1 in 25 Caucasian Americans, are carriers of one mutation of the CF gene. CF is present in other races, though not as frequently as in Caucasian individuals. 1 in 46 Hispanic Americans, 1 in 65 African Americans, and 1 in 90 Asian Americans carry a mutation of the CF gene.[48]

Pathophysiology
Several mutations in the CFTR gene can occur, and different mutations cause different defects in the CFTR protein, sometimes causing a milder or more severe disease. These protein defects are also targets for drugs which can sometimes restore their function. ΔF508-CFTR, which occurs in >90% of patients in the U.S., creates a protein that does not fold normally and is not appropriately transported to the cell membrane, resulting in its degradation.

Other mutations result in proteins that are too short (truncated) because production is ended prematurely. Other mutations produce proteins that do not use energy (in the form of ATP) normally, do not allow chloride, iodide, and thiocyanate to cross the membrane appropriately,[49] and degrade at a faster rate than normal. Mutations may also lead to fewer copies of the CFTR protein being produced.[21]

The protein created by this gene is anchored to the outer membrane of cells in the sweat glands, lungs, pancreas, and all other remaining exocrine glands in the body. The protein spans this membrane and acts as a channel connecting the inner part of the cell (cytoplasm) to the surrounding fluid. This channel is primarily responsible for controlling the movement of halogens from inside to outside of the cell; however, in the sweat ducts, it facilitates the movement of chloride from the sweat duct into the cytoplasm. When the CFTR protein does not resorb ions in sweat ducts, chloride and thiocyanate[50] released from sweat glands are trapped inside the ducts and pumped to the skin.

Additionally hypothiocyanite, OSCN, cannot be produced by the immune defense system.[51][52] Because chloride is negatively charged, this modifies the electrical potential inside and outside the cell that normally causes cations to cross into the cell. Sodium is the most common cation in the extracellular space. The excess chloride within sweat ducts prevents sodium resorption by epithelial sodium channels and the combination of sodium and chloride creates the salt, which is lost in high amounts in the sweat of individuals with CF. This lost salt forms the basis for the sweat test.[21]

Most of the damage in CF is due to blockage of the narrow passages of affected organs with thickened secretions. These blockages lead to remodeling and infection in the lung, damage by accumulated digestive enzymes in the pancreas, blockage of the intestines by thick feces, etc. Several theories have been posited on how the defects in the protein and cellular function cause the clinical effects. The most current theory suggests that defective ion transport leads to dehydration in the airway epithelia, thickening mucus. In airway epithelial cells, the cilia exist in between the cell's apical surface and mucus in a layer known as airway surface liquid (ASL). The flow of ions from the cell and into this layer is determined by ion channels such as CFTR. CFTR not only allows chloride ions to be drawn from the cell and into the ASL, but it also regulates another channel called ENac, which allows sodium ions to leave the ASL and enter the respiratory epithelium. CFTR normally inhibits this channel, but if the CFTR is defective, then sodium flows freely from the ASL and into the cell.

As water follows sodium, the depth of ASL will be depleted and the cilia will be left in the mucous layer.[53] As cilia cannot effectively move in a thick, viscous environment, mucociliary clearance is deficient and a buildup of mucus occurs, clogging small airways.[54] The accumulation of more viscous, nutrient-rich mucus in the lungs allows bacteria to hide from the body's immune system, causing repeated respiratory infections. The presence of the same CFTR proteins in the pancreatic duct and sweat glands in the skin also cause symptoms in these systems.

Chronic infections
The lungs of individuals with cystic fibrosis are colonized and infected by bacteria from an early age. These bacteria, which often spread among individuals with CF, thrive in the altered mucus, which collects in the small airways of the lungs. This mucus leads to the formation of bacterial microenvironments known as biofilms that are difficult for immune cells and antibiotics to penetrate. Viscous secretions and persistent respiratory infections repeatedly damage the lung by gradually remodeling the airways, which makes infection even more difficult to eradicate.[55]

Over time, both the types of bacteria and their individual characteristics change in individuals with CF. In the initial stage, common bacteria such as S. aureus and H. influenzae colonize and infect the lungs.[20] Eventually, Pseudomonas aeruginosa (and sometimes Burkholderia cepacia) dominates. By 18 years of age, 80% of patients with classic CF harbor P. aeruginosa, and 3.5% harbor B. cepacia.[20] Once within the lungs, these bacteria adapt to the environment and develop resistance to commonly used antibiotics. Pseudomonas can develop special characteristics that allow the formation of large colonies, known as "mucoid" Pseudomonas, which are rarely seen in people who do not have CF.[55] Scientific evidences suggest the interleukin 17 pathway plays a key role in resistance and modulation of the inflammatory response during P. aeruginosa infection in CF.[56] In particular, interleukin 17-mediated immunity plays a double-edged activity during chronic airways infection; on one side, it contributes to the control of P. aeruginosa burden, while on the other, it propagates exacerbated pulmonary neutrophilia and tissue remodeling.[56]

Infection can spread by passing between different individuals with CF.[57] In the past, people with CF often participated in summer "CF camps" and other recreational gatherings.[58][59] Hospitals grouped patients with CF into common areas and routine equipment (such as nebulizers)[60] was not sterilized between individual patients.[61] This led to transmission of more dangerous strains of bacteria among groups of patients. As a result, individuals with CF are now routinely isolated from one another in the healthcare setting, and healthcare providers are encouraged to wear gowns and gloves when examining patients with CF to limit the spread of virulent bacterial strains.[62]

CF patients may also have their airways chronically colonized by filamentous fungi (such as Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus) and/or yeasts (such as Candida albicans); other filamentous fungi less commonly isolated include Aspergillus flavus and Aspergillus nidulans (occur transiently in CF respiratory secretions) and Exophiala dermatitidis and Scedosporium prolificans (chronic airway-colonizers); some filamentous fungi such as Penicillium emersonii and Acrophialophora fusispora are encountered in patients almost exclusively in the context of CF.[63] Defective mucociliary clearance characterizing CF is associated with local immunological disorders. In addition, the prolonged therapy with antibiotics and the use of corticosteroid treatments may also facilitate fungal growth. Although the clinical relevance of the fungal airway colonization is still a matter of debate, filamentous fungi may contribute to the local inflammatory response and therefore to the progressive deterioration of the lung function, as often happens with allergic bronchopulmonary aspergillosis – the most common fungal disease in the context of CF, involving a Th2-driven immune response to Aspergillus species.[63][64]

Diagnosis
Cystic fibrosis may be diagnosed by many different methods, including newborn screening, sweat testing, and genetic testing.[65] As of 2006 in the United States, 10% of cases are diagnosed shortly after birth as part of newborn screening programs. The newborn screen initially measures for raised blood concentration of immunoreactive trypsinogen.[66] Infants with an abnormal newborn screen need a sweat test to confirm the CF diagnosis.

In many cases, a parent makes the diagnosis because the infant tastes salty.[20] Immunoreactive trypsinogen levels can be increased in individuals who have a single mutated copy of the CFTR gene (carriers) or, in rare instances, in individuals with two normal copies of the CFTR gene. Due to these false positives, CF screening in newborns can be controversial.[67][68]

Most U.S. states and countries do not screen for CF routinely at birth. Therefore, most individuals are diagnosed after symptoms (e.g. sinopulmonary disease and GI manifestations[20]) prompt an evaluation for cystic fibrosis. The most commonly used form of testing is the sweat test. Sweat testing involves application of a medication that stimulates sweating (pilocarpine). To deliver the medication through the skin, iontophoresis is used, whereby one electrode is placed onto the applied medication and an electric current is passed to a separate electrode on the skin. The resultant sweat is then collected on filter paper or in a capillary tube and analyzed for abnormal amounts of sodium and chloride. People with CF have increased amounts of them in their sweat. In contrast, people with CF have less thiocyanate and hypothiocyanite in their saliva[69] and mucus (Banfi et al.). In the case of milder forms of CF, transepithelial potential difference measurements can be helpful. CF can also be diagnosed by identification of mutations in the CFTR gene.[70]

People with CF may be listed in a disease registry that allows researchers and doctors to track health results and identify candidates for clinical trials.[71]

Prenatal
Women who are pregnant or couples planning a pregnancy can have themselves tested for the CFTR gene mutations to determine the risk that their child will be born with CF. Testing is typically performed first on one or both parents and, if the risk of CF is high, testing on the fetus is performed. The American College of Obstetricians and Gynecologists recommends all people thinking of becoming pregnant be tested to see if they are a carrier.[72]

Because development of CF in the fetus requires each parent to pass on a mutated copy of the CFTR gene and because CF testing is expensive, testing is often performed initially on one parent. If testing shows that parent is a CFTR gene mutation carrier, the other parent is tested to calculate the risk that their children will have CF. CF can result from more than a thousand different mutations.[45] As of 2016, typically only the most common mutations are tested for, such as ΔF508[45] Most commercially available tests look for 32 or fewer different mutations. If a family has a known uncommon mutation, specific screening for that mutation can be performed. Because not all known mutations are found on current tests, a negative screen does not guarantee that a child will not have CF.[73]

During pregnancy, testing can be performed on the placenta (chorionic villus sampling) or the fluid around the fetus (amniocentesis). However, chorionic villus sampling has a risk of fetal death of one in 100 and amniocentesis of one in 200;[74] a recent study has indicated this may be much lower, about one in 1,600.[75]

Economically, for carrier couples of cystic fibrosis, when comparing preimplantation genetic diagnosis (PGD) with natural conception (NC) followed by prenatal testing and abortion of affected pregnancies, PGD provides net economic benefits up to a maternal age around 40 years, after which NC, prenatal testing, and abortion have higher economic benefit.[76]

Management
While no cures for CF are known, several treatment methods are used. The management of CF has improved significantly over the past 70 years. While infants born with it 70 years ago would have been unlikely to live beyond their first year, infants today are likely to live well into adulthood. Recent advances in the treatment of cystic fibrosis have meant that individuals with cystic fibrosis can live a fuller life less encumbered by their condition. The cornerstones of management are the proactive treatment of airway infection, and encouragement of good nutrition and an active lifestyle. Pulmonary rehabilitation as a management of CF continues throughout a person's life, and is aimed at maximizing organ function, and therefore the quality of life. At best, current treatments delay the decline in organ function. Because of the wide variation in disease symptoms, treatment typically occurs at specialist multidisciplinary centers and is tailored to the individual. Targets for therapy are the lungs, gastrointestinal tract (including pancreatic enzyme supplements), the reproductive organs (including assisted reproductive technology), and psychological support.[66]

The most consistent aspect of therapy in CF is limiting and treating the lung damage caused by thick mucus and infection, with the goal of maintaining quality of life. Intravenous, inhaled, and oral antibiotics are used to treat chronic and acute infections. Mechanical devices and inhalation medications are used to alter and clear the thickened mucus. These therapies, while effective, can be extremely time-consuming. Oxygen therapy at home is recommended in those with significant low oxygen levels.[77]

Antibiotics
Many people with CF are on one or more antibiotics at all times, even when healthy, to prophylactically suppress infection. Antibiotics are absolutely necessary whenever pneumonia is suspected or a noticeable decline in lung function is seen, and are usually chosen based on the results of a sputum analysis and the person's past response. This prolonged therapy often necessitates hospitalization and insertion of a more permanent IV such as a peripherally inserted central catheter or Port-a-Cath. Inhaled therapy with antibiotics such as tobramycin, colistin, and aztreonam is often given for months at a time to improve lung function by impeding the growth of colonized bacteria.[78][79][80] Inhaled antibiotic therapy helps lung function by fighting infection, but also has significant drawbacks such as development of antibiotic resistance, tinnitus, and changes in the voice.[81] Inhaled levofloxacin may be used to treat Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis who are infected.[82] The early management of Pseudomonas aeruginosa infection is easier and better, using nebulised antibiotics with or without oral antibiotics may sustain its eradication up to 2 years.[83]

Antibiotics by mouth such as ciprofloxacin or azithromycin are given to help prevent infection or to control ongoing infection.[84] The aminoglycoside antibiotics (e.g. tobramycin) used can cause hearing loss, damage to the balance system in the inner ear or kidney failure with long-term use.[85] To prevent these side-effects, the amount of antibiotics in the blood is routinely measured and adjusted accordingly.

All these factors related to the antibiotics use, the chronicity of the disease, and the emergence of resistant bacteria demand more exploration for different strategies such as antibiotic adjuvant therapy.[86] No trials have been published that examine the effectiveness of antibiotics for pulmonary exacerbations is people with cystic fibrosis and Burkholderia cepacia complex.[87]

Other medication
Aerosolized medications that help loosen secretions include dornase alfa and hypertonic saline.[88] Dornase is a recombinant human deoxyribonuclease, which breaks down DNA in the sputum, thus decreasing its viscosity.[89] Dornase alpha improves lung function and probably decreases the risk of exacerbations but there is insufficient evidence to know if it is more or less effective than other similar medications.[90] Denufosol, an investigational drug, opens an alternative chloride channel, helping to liquefy mucus.[91] Whether inhaled corticosteroids are useful is unclear, but stopping inhaled corticosteroid therapy is safe.[92][needs update] There is weak evidence that corticosteroid treatment may cause harm by interfering with growth.[92] Pneumococcal vaccination has not been studied as of 2014.[93] As of 2014, there is no clear evidence from randomized controlled trials that the influenza vaccine is beneficial for people with cystic fibrosis.[94]

Ivacaftor is a medication taken by mouth for the treatment of CF due to a number of specific mutations responsive to ivacaftor-induced CFTR protein enhancement.[95][96] It improves lung function by about 10%; however, as of 2014 it is expensive.[95] The first year it was on the market, the list price was over $300,000 per year in the United States.[95] In July 2015, the U.S. Food and Drug Administration approved lumacaftor/ivacaftor.[97] In 2018, the FDA approved the combination ivacaftor/tezacaftor; the manufacturer announced a list price of $292,000 per year.[98] Tezacaftor helps move the CFTR protein to the correct position on the cell surface, and is designed to treat people with the F508del mutation.[99]

In 2019, the combination elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor was approved for CF in the United States.[100] It is used in those that have a f508del mutation.[100] The list price in the US is going to be $311,000 per year.[101]

Ursodeoxycholic acid, a bile salt, has been used, but an updated Cochrane review concluded there was insufficient data to show if it was useful.[102]

Procedures
Several mechanical techniques are used to dislodge sputum and encourage its expectoration. One technique is chest physiotherapy where a respiratory therapist percusses an individual's chest by hand several times a day, to loosen up secretions. This "percussive effect" can be administered also through specific devices that device chest wall oscillation or intrapulmonary percussive ventilator. Other methods such as biphasic cuirass ventilation, and associated clearance mode available in such devices, integrate a cough assistance phase, as well as a vibration phase for dislodging secretions. These are portable and adapted for home use. Chest physiotherapy is beneficial for short-term airway clearance.[8]

Another technique is positive expiratory pressure physiotherapy that consists of providing a back pressure to the airways during expiration. This effect is provided by devices that consists of a mask or a mouthpiece in which a resistance is applied only on the expiration phase.[103] Operating principles of this technique seems to be the increase of gas pressure behind mucus through collateral ventilation along with a temporary increase in functional residual capacity preventing the early collapse of small airways during exhalation.[104][105]

As lung disease worsens, mechanical breathing support may become necessary. Individuals with CF may need to wear special masks at night to help push air into their lungs. These machines, known as bilevel positive airway pressure (BiPAP) ventilators, help prevent low blood oxygen levels during sleep. Non-invasive ventilators may be used during physical therapy to improve sputum clearance.[106] It is not known if this type of therapy has an impact on pulmonary exacerbations or disease progression.[106] It is not known what role non-invasive ventilation therapy has for improving exercise capacity in people with cystic fibrosis.[106] During severe illness, a tube may be placed in the throat (a procedure known as a tracheostomy) to enable breathing supported by a ventilator.

For children, preliminary studies show massage therapy may help people and their families' quality of life.[107]

Some lung infections require surgical removal of the infected part of the lung. If this is necessary many times, lung function is severely reduced.[108] The most effective treatment options for people with CF who have spontaneous or recurrent pneumothoraces is not clear.[24]

Transplantation
Lung transplantation often becomes necessary for individuals with CF as lung function and exercise tolerance decline. Although single lung transplantation is possible in other diseases, individuals with CF must have both lungs replaced because the remaining lung might contain bacteria that could infect the transplanted lung. A pancreatic or liver transplant may be performed at the same time to alleviate liver disease and/or diabetes.[109] Lung transplantation is considered when lung function declines to the point where assistance from mechanical devices is required or someone's survival is threatened.[110]

Other aspects
Newborns with intestinal obstruction typically require surgery, whereas adults with distal intestinal obstruction syndrome typically do not. Treatment of pancreatic insufficiency by replacement of missing digestive enzymes allows the duodenum to properly absorb nutrients and vitamins that would otherwise be lost in the feces. However, the best dosage and form of pancreatic enzyme replacement is unclear, as are the risks and long-term effectiveness of this treatment.[111]

So far, no large-scale research involving the incidence of atherosclerosis and coronary heart disease in adults with cystic fibrosis has been conducted. This is likely because the vast majority of people with cystic fibrosis do not live long enough to develop clinically significant atherosclerosis or coronary heart disease.

Diabetes is the most common nonpulmonary complication of CF. It mixes features of type 1 and type 2 diabetes, and is recognized as a distinct entity, cystic fibrosis-related diabetes.[35][112] While oral antidiabetic drugs are sometimes used, the recommended treatment is the use of insulin injections or an insulin pump,[113] and, unlike in type 1 and 2 diabetes, dietary restrictions are not recommended.[35]

There is no strong evidence that people with cystic fibrosis can prevent osteoporosis by increasing their intake of vitamin D.[114] Bisphosphonates taken by mouth or intravenously can be used to improve the bone mineral density in people with cystic fibrosis.[115] When taking bisphosphates intravenously, adverse effects such as pain and flu-like symptoms can be an issue.[115] The adverse effects of bisphosphates taken by mouth on the gastrointestinal tract are not known.[115]

Poor growth may be avoided by insertion of a feeding tube for increasing food energy through supplemental feeds or by administration of injected growth hormone.[116]

Sinus infections are treated by prolonged courses of antibiotics. The development of nasal polyps or other chronic changes within the nasal passages may severely limit airflow through the nose, and over time reduce the person's sense of smell. Sinus surgery is often used to alleviate nasal obstruction and to limit further infections. Nasal steroids such as fluticasone propionate are used to decrease nasal inflammation.[117]

Female infertility may be overcome by assisted reproduction technology, particularly embryo transfer techniques. Male infertility caused by absence of the vas deferens may be overcome with testicular sperm extraction, collecting sperm cells directly from the testicles. If the collected sample contains too few sperm cells to likely have a spontaneous fertilization, intracytoplasmic sperm injection can be performed.[118] Third party reproduction is also a possibility for women with CF. Whether taking antioxidants affects outcomes is unclear.[119]

Physical exercise is usually part of outpatient care for people with cystic fibrosis.[120] Aerobic exercise seems to be beneficial for aerobic exercise capacity, lung function and health-related quality of life; however, the quality of the evidence was poor.[120]

Prognosis
The prognosis for cystic fibrosis has improved due to earlier diagnosis through screening and better treatment and access to health care. In 1959, the median age of survival of children with CF in the United States was six months.[121] In 2010, survival is estimated to be 37 years for women and 40 for men.[122] In Canada, median survival increased from 24 years in 1982 to 47.7 in 2007.[123] In the United States those born with CF in 2016 have an expected life expectancy of 47.7 when cared for in specialty clinics.[124]

In the US, of those with CF who are more than 18 years old as of 2009, 92% had graduated from high school, 67% had at least some college education, 15% were disabled, 9% were unemployed, 56% were single, and 39% were married or living with a partner.[125]

Quality of life
Chronic illnesses can be very difficult to manage. CF is a chronic illness that affects the "digestive and respiratory tracts resulting in generalized malnutrition and chronic respiratory infections".[126] The thick secretions clog the airways in the lungs, which often cause inflammation and severe lung infections.[127][128] If it is compromised, it affects the quality of life (QOL) of someone with CF and their ability to complete such tasks as everyday chores.

According to Schmitz and Goldbeck (2006), CF significantly increases emotional stress on both the individual and the family, "and the necessary time-consuming daily treatment routine may have further negative effects on quality of life".[129] However, Havermans and colleagues (2006) have shown that young outpatients with CF who have participated in the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised "rated some QOL domains higher than did their parents".[130] Consequently, outpatients with CF have a more positive outlook for themselves.

Furthermore, many ways can improve the QOL in CF patients. Exercise is promoted to increase lung function. Integrating an exercise regimen into the CF patient's daily routine can significantly improve QOL.[131] No definitive cure for CF is known, but diverse medications are used, such as mucolytics, bronchodilators, steroids, and antibiotics, that have the purpose of loosening mucus, expanding airways, decreasing inflammation, and fighting lung infections, respectively.

روبرت إيفرت

روبرت إيفرت (بالإنجليزية: Rupert Everett) (و. 1959 – م) هو ممثل، وممثل أفلام، ومنتج أفلام، وروائي، وكاتب من المملكة المتحدة .

التعليم
تعلم في المدرسة المركزية للخطابة والدراما ، وكلية أمبلفورث 

Rupert Everett

Rupert James Hector Everett (/ˈɛvərɪt/; born 29 May 1959) is an English actor, writer and singer. He first came to public attention in 1981, when he was cast in Julian Mitchell's play and subsequent film Another Country (1984) as a gay pupil at an English public school in the 1930s;[1] the role earned him his first BAFTA Award nomination. He went on to receive a second BAFTA Award nomination and his first Golden Globe Award nomination for his role in My Best Friend's Wedding (1997), followed by a second Golden Globe nomination for An Ideal Husband (1999).

Everett has performed in many other prominent films, including The Madness of King George (1994), Shakespeare in Love (1998), Inspector Gadget (1999), The Next Best Thing (2000), Sherlock Holmes and the Case of the Silk Stocking (2004), Shrek 2 (2004), The Chronicles of Narnia: The Lion, the Witch and the Wardrobe (2005), Stardust (2007), Shrek the Third (2007), Wild Target (2010) and Miss Peregrine's Home for Peculiar Children (2016).
Early life
Everett was born in Burnham Deepdale, Norfolk, to Major Anthony Michael Everett (1921–2009), who worked in business and served in the British Army, and Sara (née Maclean; b. 1934).[2] He has an older brother, Simon Anthony Cunningham Everett (born 1956). His maternal grandfather, Vice Admiral Sir Hector Charles Donald MacLean, was a nephew of Scottish military man Hector Lachlan Stewart MacLean, who received the Victoria Cross.[3]

His maternal grandmother, Opre Vyvyan, was a descendant of the baronets Vyvyan of Trelowarren and the German Freiherr (Baron) von Schmiedern. He is of English, Irish, Scottish, and more distant German and Dutch, ancestry.[4][5] Everett was brought up as a Roman Catholic.[6]

From the age of seven, Everett was educated at Farleigh School in Andover, Hampshire, and later was educated by Benedictine monks at Ampleforth College, Yorkshire; when he was 16 his parents agreed that he could leave school and move to London to train as an actor at the Central School of Speech and Drama (University of London). To support himself during this time, he worked as a prostitute for drugs and money—he disclosed this information in an interview for US magazine in 1997.[7]

After being dismissed from the Central School of Speech and Drama for insubordination,[citation needed] he travelled to Scotland and worked at the Citizens Theatre in Glasgow.

Career
1980s
Everett's break came in 1981 at the Greenwich Theatre and later West End production of Another Country, playing a gay schoolboy opposite Kenneth Branagh. His first film was the Academy Award-winning short A Shocking Accident (1982), directed by James Scott and based on a Graham Greene story. This was followed by a film version of Another Country in 1984 with Cary Elwes and Colin Firth. Following on with Dance With a Stranger (1985), Everett began to develop a promising film career until he co-starred with Bob Dylan in the huge flop Hearts of Fire (1987). Around the same time, Everett recorded and released an album of pop songs entitled Generation of Loneliness.

Despite being managed by Simon Napier-Bell (who had steered Wham! to prominence), the public didn't take to his change in direction. The shift was short-lived, and he only returned to pop indirectly by providing backing vocals for Madonna many years later, on her cover of "American Pie" and on the track "They Can't Take That Away from Me" on Robbie Williams' Swing When You're Winning in 2001.

1990s
In 1989, Everett moved to Paris, writing a novel, Hello, Darling, Are You Working?, and coming out as gay, a disclosure which he has said may well have damaged his career.[8] Returning to the public eye in The Comfort of Strangers (1990), several films of variable success followed. The Italian comics character Dylan Dog, created by Tiziano Sclavi in 1986, is graphically inspired by him. Everett, in turn, appeared in an adaptation based on Sclavi's novel, Dellamorte Dellamore (1994). In 1995 he released a second novel, The Hairdressers of St. Tropez.

His career was revitalised by his award-winning performance in My Best Friend's Wedding (1997), playing Julia Roberts's character's gay friend, followed by Madonna's character's best friend in The Next Best Thing (2000). (Everett was a backup vocalist on her cover of "American Pie", which is on the film's soundtrack). Around the same time, he starred as the sadistic Sanford Scolex/Dr. Claw in Disney's Inspector Gadget (also 1999) with Matthew Broderick.

2000s
For the 21st century, Everett has decided to write again. He has been a Vanity Fair contributing editor, has written for The Guardian and wrote a film screenplay on playwright Oscar Wilde's final years, for which he sought funding.[9][10]

In 2006 Everett published a memoir, Red Carpets and Other Banana Skins, in which he reveals his six-year affair with British television presenter Paula Yates.[11] Although he is sometimes described as bisexual, as opposed to homosexual, he described his heterosexual affairs during a radio show with Jonathan Ross as the result of adventurousness: "I was basically adventurous, I think I wanted to try everything"
Since the revelation of his sexuality, Everett has participated in public activities (leading the 2007 Sydney Gay and Lesbian Mardi Gras), played a double role in the film St. Trinian's, and has appeared on TV several times (as a contestant in the special Comic Relief Does The Apprentice; as a presenter for Live Earth; and as a guest host on the Channel 4 show The Friday Night Project, among others). He has also garnered media attention for his vitriolic quips and forthright opinions during interviews that have caused public outrage.[13][14][15][16]

In May 2007, he delivered one of the eulogies at the funeral of fashion director Isabella Blow, his friend since they were teenagers, who had committed suicide. He asked as part of his speech: "Have you gotten what you wanted, Issie? Life was a relationship that you rejected."[17] During this time he also voiced the nefarious, but handsome villain Prince Charming in the first two Shrek sequels.

Everett's documentary on Sir Richard Francis Burton (1821–1890) in which he retraces the travels of Burton through countries such as India and Egypt, aired on the BBC in 2008. In the documentary, titled The Victorian Sex Explorer, Everett explores the life of a man who investigated a male brothel frequented by British soldiers in Bombay in disguise; who introduced The Koran, One Thousand And One Nights and the Kama Sutra in their first English translations; who travelled to the city of Mecca, and kissed the Holy Stone of Kaaba in disguise as an Arab; and was able to converse in more than twenty languages. Everett explained in 2008: "I've been interested in him for years. So many contradictions. Such a riveting, show business character. The godfather of the sexual revolution."[18]

In 2009, Everett told British newspaper The Observer that he wished he had never revealed his sexuality, as he feels that it hurt his career and advised younger actors against such candour:

“ The fact is that you could not be, and still cannot be, a 25-year-old homosexual trying to make it in the British film business or the American film business or even the Italian film business. It just doesn't work and you're going to hit a brick wall at some point. You're going to manage to make it roll for a certain amount of time, but at the first sign of failure they'll cut you right off... Honestly, I would not advise any actor necessarily, if he was really thinking of his career, to come out.[19] ”
Also in 2009, Everett presented two Channel 4 documentaries: one on the travels of Lord Byron, the Romantic poet, broadcast in July 2009,[20][21] and another on British explorer Sir Richard Burton.[22][23]

Everett then returned to his acting roots, appearing in several theatre productions: his Broadway debut in 2009 at the Shubert Theatre received positive critical reviews; he performed in a Noël Coward play, Blithe Spirit, starring alongside Angela Lansbury, Christine Ebersole and Jayne Atkinson, under the direction of Michael Blakemore.[24][25] and he was expected to tour several Italian cities during the 2008–09 winter season in another Coward play, Private Lives (performed in Italian, which he speaks fluently)[26]—playing Elyot to Italian actress Asia Argento's Amanda—but the production was cancelled.[27]

2010s
During the summer of 2010, Everett performed as Professor Henry Higgins, with English actress Honeysuckle Weeks and Stephanie Cole, in a revival of Pygmalion at the Chichester Festival Theatre.[28] He reprised the role in May 2011 at the Garrick Theatre in London's West End, starring alongside Diana Rigg and Kara Tointon.[29]

In July 2010, Everett was featured in the popular family history programme Who Do You Think You Are?[30] Released in late 2010, the comedy film Wild Target featured Everett as an art-loving gangster, and also starred Bill Nighy and Emily Blunt.[31]

In 2012 Everett starred in the television adaptation of Parade's End with Benedict Cumberbatch. The five-part drama was adapted by Sir Tom Stoppard from the novels of Ford Madox Ford, and Everett appears as the brother of protagonist Christopher Tietjens.[32]

Everett then starred as Oscar Wilde in The Judas Kiss, a stage play which was revived at London's Hampstead Theatre[33] beginning 6 September 2012, co-starring Freddie Fox as Bosie, and directed by Neil Armfield. The play ran at the Hampstead through 13 October 2012,[34] toured the UK and Dublin,[35][36][37] and then transferred to the West End at the Duke of York's Theatre on 9 January 2013 in a limited run through 6 April 2013.[38][39][40]

Everett won the WhatsOnStage Award for Best Actor in a Play,[41] and was nominated for the Olivier Award for Best Actor.[42] In 2016 the production, still starring Everett and with Charlie Rowe as Bosie, ran in North America for seven weeks in Toronto[43] and five weeks at BAM in New York City.[44]

In early 2013, Everett began working on a film portraying the final period of Wilde's life, stating in the media that he has had a fascination with the playwright since he was a child, as his mother read him Wilde's children's story The Happy Prince before he slept.[45] Everett explained in November 2013:

The book made me feel mystical at a very early age, there's a line in it which I didn't really understand and I still don't when the happy prince says to the swallow, "there is no mystery as great as suffering", I certainly didn't understand what it meant and I'm sure my mother reading it to me hadn't got a clue what it meant, but that was interesting and mysterious and a deep thought.[45]

The subsequent film, The Happy Prince, written and directed by Everett, was released in 2018.[33][46]

In 2015 it was announced that he would play the part of Philippe Achille, Marquis de Feron, the corrupt Governor of Paris, Head of the Red Guard and illegitimate brother to Louis XIII in the third series of the BBC One drama The Musketeers.[47]

In 2017 Everett appeared as a recurring character in the BBC 2 comedy Quacks. He plays Dr Hendricks, the neurotic principal of the medical school.[48]

Personal life
Between 2006 and 2010, Everett lived in New York City, but returned to London, because of his father's poor health.[31] In 2008, Everett purchased a home in the Central London district of Belgravia.[49]

Political views
Everett is a patron of the British Monarchist Society and Foundation.[50]

In 2006, as a homeowner in the Central London area of Bloomsbury, Everett supported a campaign to prevent the establishment of a local Starbucks branch and referred to the global chain as a "cancer". Everett protested alongside 1000 other residents and the group compiled a signed petition.[51][52]

In 2013, Everett worked on the production of a documentary on sex work for Channel 4 that includes the issue of criminalisation. Both during and after the filming of the documentary, Everett contributed to the discourse on prostitution legislation in the UK. In October 2013, Everett signed an open letter by the English Collective of Prostitutes and Queer Strike—alongside groups and organisations such as the Association of Trade Union Councils, Sex Worker Open University, Left Front Art – Radical Progressive Queers, Queer Resistance and Queers Against the Cuts—to oppose the adoption of the "Swedish model", whereby only the clients of sex workers, but not the sex workers themselves, are criminalised.[53]

Everett continued his participation in the sex work legislation debate in 2014, writing a long form piece for The Guardian and appearing on the BBC One programme This Week.[54] Everett's January Guardian article was published in the wake of human trafficking raids in the Soho area of London and he wrote:

There is a land grab going on in Soho under the banner of morality. That night ... 200 of our boys in blue raided more than 20 models' flats, arresting 30 girls and confiscating their earnings ... They broke down doors, intimidated girls into accepting cautions (i.e. criminal records) and served civil-eviction papers that, unless you were a lawyer, you would not know had hidden in their depths (20-odd pages) the time and date you were to appear in court if you wanted to appeal. All this in the name of human trafficking ... But while even the police say that more than 90% of prostitutes work of their own accord, trafficking has become one of the new "it" words in the bankrupt moral vernacular, craftily used by puritans, property developers and rogue feminists to combat the sex trade in general. Sections 52 and 53 of the Sexual Offences Act ... shelter under the anti-trafficking umbrella. These laws are created to protect women. In reality, they are putting working girls on to the street and into great danger.[55]

Everett also joined protesters in a demonstration outside the offices of Soho Estates, a major property company that owns properties on Soho's Walkers Court, where many sex workers are based. Everett informs the reader that Soho Estates received approval to demolish properties on Walkers Court to create space for the construction of "two hideous towers replete with heliports". Everett concludes the article by declaring that Soho is "being reduced to a giant waxwork in a museum, nothing more than the set for a foreign film."[55]

In his appearance on BBC One's This Week, Everett engaged in a debate with regular panellists Michael Portillo and Diane Abbott. Portillo agreed with Everett, while Abbott supported the Swedish model.[54]

Everett has been an outspoken critic of the introduction of same-sex marriage, stating: "I loathe heterosexual weddings. The wedding cake, the party, the champagne, the inevitable divorce two years later. It's just a waste of time in the heterosexual world, and in the homosexual world I find it personally beyond tragic that we want to ape this institution that is so clearly a disaster."[56]

He was a supporter of a People's Vote on the final Brexit deal.[

ماركو مارين

ماركو مارين (بالألمانية: Marko Marin) من مواليد 13 مارس 1989، هو لاعب كرة قدم ألماني من أصل صربي يلعب مع نادي فيورنتينا على سبيل الإعارة من نادي تشيلسي. يلعب بالمركز لاعب وسط وسبق له اللعب مع نادي فيردر بريمن. وفي صيف 2012 انضم لنادي تشيلسي.

كما ويمتاز ماركو ماريـن بالسرعة الفردية وأيضا بالأختراقات على الأطراف في خط الوسط ، ويلعب في مركز لاعب وسط جناح أيمن أو أيسر .

الدوري الاسباني

الدوري الإسباني الدرجة الأولى أو لا ليغا (بالإسبانية: La Liga) بطولة رسمية تأسست عام 1929، وهو دوري الدرجة الأولى لبطولة الدوري الإسباني، و تتنافس فيه الأندية الإسبانية لكرة القدم من أجل الفوز بلقب الدوري الذي يعتبر من دوريات النخبة على مستوى العالم وتخوض جميع الأندية 38 مباراة.

انطلقت المسابقة عام 1929 وفاز فيها نادي برشلونة. يتنافس في الدوري 20 فريق الفرق الثلاثة الأقل نقاط تهبط لدوري الدرجة الثانية. 60 نادياً شارك في الدوري الإسباني على مدى تاريخه، 9 منهم توج باللقب، ومنذ 1950م سيطر ناديا ريال مدريد وبرشلونة على أغلب بطولات الدوري. ريال مدريد حقق اللقب 33 مرة وهو رقم قياسي بينما حقق نادي برشلونة اللقب 26 مرة، مع ذلك استطاعت أندية أخرى تحقيق اللقب وهي: أتلتيكو مدريد، أتلتيك بيلباو، فالنسيا، ريال سوسيداد، ديبورتيفو لاكورونيا، ريال بيتيس، إشبيلية.
التاريخ
في أبريل من سنة 1927، اقترح خوزيه ماريا اتشي مدير في نادي أريناس فكرة دوري وطني في إسبانيا وبعد أخذٍ ورد عن حجم الدوري ومن سيتنافس فيه، وافق الاتحاد الاسباني على العشر فرق التي ستشكل أول دوري ممتاز في 1929 وكانت تلك الفرق كل من ريال مدريد، برشلونة، أتلتيك بيلباو، ريال سوسيداد، أريناس، أتلتيكو مدريد، إسبانيول، ريال يونيون وراسينغ سانتاندير وكلهم تأهلوا على أساس كونهم فرق فائزة بكأس إسبانيا.

الثلاثينات وما قبل الثلاثينات
السنوات الأولى ورغم فوز برشلونة باللقب الأول في تاريخ الليغا كان النادي الباسكي أتلتيك بيلباو النادي الأكثر قوةً وجبروتاً بين الجميع. مع المدرب فريد بينتلاند كان أتلتيك بيلباو لا يٌنافَسْ فحقق في عامي 1930 و1931 ثنائية الدوري والكأس. وحقق الكأس أربع مرات متتالية بين 1930 و 1933 وكانوا الوصفاء في عامي 1932 و 1933. ولم يكن سوى ذلك الفريق الباسكي الذي ألحق ببرشلونة الهزيمة الأسوأ في تاريخ النادي بـ 12 – 1. الفريق المتعصب لأبناء جنسه والذي رفض استقطاب أي لاعبين أجانب استفاد من قرار الاتحاد بتحديد عدد اللاعبين الأجانب بثلاثة لاعبين للسيطرة في تلك الحقبة الزمنية، مع العلم بأنه لم تقام سوى سبع بطولات في حقبة الثلاثينات من عام 1930 حتى عام 1936 بسبب الحرب الأهلية الإسبانية.

الأربعينات
عندما استأنف الدوري الممتاز بعد الحرب الأهلية سطع نجم كل من أتلتيكو مدريد وفالنسيا والنادي الاندلسي إشبيلية في سماء الدوري. بينما خسرت أندية أخرى لاعبيهم بسبب نفيهم أو إعدامهم أو كونهم ضحايا حرب فريق أتلتيكو مدريد الذي أصبح يعرف بعد الحرب باسم اتلتيكو أفياسيون بسبب اندماجه مع فريق أفياسيون ناسوينال دي سرقسطة ليصبح اسم الفريق أتليتكو أفياسيون دي مدريد قوى الاندماج فريق الأتلتي ومدربه الأسطورة ريكاردو زامورا ومنحهم أفضلية على بقية الأندية وحصد في عام 1940 أول لقب ثم حقق الثاني بعده مباشرةً في 1941، بعد هذين العامين الفريق الشاب في فالنسيا الذي سبق الحرب نضج أكثر فأكثر بعدها وحقق اللقب ثلاث مرات في أعوام 1942، 1944 و1947. تلك الفترة لم يظهر فريق بعينه ليكون سيد الليغا فتقاسم في عقد من الزمن أربعة أندية بطولة الدوري.

هيمنة ريال مدريد وبرشلونة
رغم أن أتلتيكو مدريد كانوا الأبطال في عامي 1950 و1951 تحت قيادة المحنك هيلينيو هيريرا، حقبة الخمسينات كانت بذرة ما نراه الآن في عصرنا الحاضر سيطرة الريال وبرشلونة. في فترة الثلاثينات والأربعينات والخمسينات كانت هناك قيود تفرض على اللاعبين الأجانب. النوادي لم يسمح لها أن تسجل أكثر من ثلاث لاعبين أجانب في الفريق، ولكن ما فعله برشلونة والريال هو التحايل على هذه القوانين بتوطين كل من دي ستيفانو و بوشكاش وكوبالا ليُمنحوا الجنسية الإسبانية. بالهام من المذهل المجري كوبالا النادي الكتالوني فاز بلقبي عام 1952 و1953. دي ستيفانو، بوشكاش وفرانشيسكو خينتو شكلوا نواة فريق ريال مدريد الذي واصل ليهمن على بقية العقد في الدوري. مدريد فاز ببطولة دوري الدرجة الأولى لأول مرة في 1954 (أول بطولة دوري ممتاز كانت في عام 1932) ثم للمرة الثانية للعام الثاني على التوالي في 1955 واتبعوها بعامي 1957 و1958 ليحصد أربعة ألقاب في تلك الحقبة. ثم عاد برشلونة في عامي 1959 و1960 مع مدرب أتلتيكو مدريد الأسبق هيلينيو هيريرا ولاعبهم الجديد لويس سواريز الذي حصل على الكرة الذهبية في نفس العام.

الستينات والسبعينات والحقبة المدريدية
عقد الستين والسبعين كانت سنوات المجد الخالد للنادي الأبيض، بـ 14 بطولة من أصل 20 لم يكن هناك صوت يعلو فوق صوت الريال. هذه الحقبة الذهبية التي صنعت تاريخ البيت الملكي شهدت خمس ألقاب متتالية من 1961 حتى 1965 ومرتين ثلاثة ألقاب متتالية بين أعوام 1967 – 1969 و 1978 – 1980 في هذه الحقبة وحده نادي أتلتيكو مدريد كان الخصم الحقيقي للريال بحصدهم أربعة ألقاب في 1966، 1970، 1973 و 1977. ومن بين الأندية الأخرى وهم فالنسيا في 1971 و برشلونة الملهم بالهولندي يوهان كرويف في عام 1974 كسروا هيمنة ريال مدريد المتواصلة.

تلك السنوات الخالدة لريال مدريد كان بطلها أكثر الأشخاص تأثيراً واحتراماً في النادي والمسؤول الأول عن تحويل ريال مدريد من النادي الثاني بعد أتلتيكو مدريد في مدريد إلى أنجح نادي أسباني وأوروبي الشخص الذي رحل ليُسمى ملعب النادي باسمه الرئيس سانتياغو بيرنابيو.

الثمانينات
الهيمنة المدريدية انتهت في 1981 عندما فاز النادي الباسكي الأصل ريال سوسيداد بأول لقب في تاريخ النادي ثم تبعه بالثاني في عام 1982 ثم في عام 1983 و1984 نجح النادي الباسكي الآخر أتلتيك بيلباو في حصد اللقبين وفي عام 1985 نجح برشلونة في حصد اللقب قبل أن يعود ريال مدريد ليكرر خماسية جديدة من 1986 حتى 1990 بفريق يقوده ليو بينهاكر، هوغو سانشيز و إيميليو بوتراغينيو.

التسعينات .. كرويف وفريق الأحلام
هذه الفترة شهدت بداية عهد جديد لبرشلونة فيه يعود يوهان كرويف على رأس القيادة الفنية للفريق ليشكل الأسطورة التي عرفت لاحقاً بـ فريق الأحلام. الذي كان أبطاله بيب غوارديولا، خوسيه ماري باكيرو، رونالد كومان، مايكل لاودروب، روماريو وخريستو ستويتشكوف. فريق الأحلام فاز بالبطولة أربع مرات بين أعوام 1991 و1994 وفاز بدوري الأبطال في 1992. ثم بعد مشكلة مع كرويف إنتقل لاودروب إلى الخصم اللدود ريال مدريد لينجح في مساعدة الفريق بإنهاء سيطرة البلوغرانا في 1995. أتلتيكو مدريد فاز بلقبه التاسع في 1996 قبل أن يزيد الريال عدد كؤوسه في 1997. بعد فترة النجاح الهولندية أتى هولندي آخر، لويس فان خال إلى الكامب نو وأحضر المواهب الشابة التي نضجت لتصبح من أفضل لاعبي الكرة في زمنهم وهم لويس فيغو، ريفالدو ولويس إنريكي. وفاز بذلك برشلونة مرتين باللقب في 1998 و 1999.

الألفية الجديدة
قبل ومع دخول الألفية الجديدة، الريال وبرشلونة شهد منافسة شرسة من خصم جديد وهو نادي ديبورتيفو لاكورونيا الذي أنهى موسمه ضمن الفرق الثلاثة الأولى في عشر مواسم بين عامي 1993 حتى 2004 رقم أفضل من كل من نادي ريال مدريد ونادي برشلونة وفي عام 2000 نجحوا في حصد اللقب ليُصبح النادي التاسع في تاريخ الكرة الإسبانية الذي يتوج بطلاً للدوري. ريال مدريد فاز بلقبي دوري آُخر في 2001 و 2003 وفازوا بالثالث والرابع في الألفية الجديد في عامي 2007 و 2008 بعد جفاف ثلاث سنوات، الفريق الخصم لم يكن سوى فالنسيا على المستوى الأوربي والمحلي تحت قيادة هيكتور كوبر، فالنسيا انهى موسم 2000 و2001 كوصيف في دوري الأبطال ثم خليفته رافاييل بينتيز بنى على هذا الأساس الصلب وتوج بطلاً للدوري في 2002 وثنائية الدوري وكأس الاتحاد الأوربي في 2004. موسم 2004 – 2005 شهد عودة برشلونة عبر نجمهم الأول البرازيلي رونالدينيو وفازوا بتلك السنة بلقبهم الأول في القرن الجديد ثم ثنائية دوري الأبطال والدوري الإسباني في عام 2006 ليأتي بعد ذلك ريال مدريد وبموسمين مُتتالين يفوز فيهما بلقب الدوري أما عام 2009 فكان فريداً من نوعه وكان بداية مرحلة جديدة لبرشلونة خصوصاً عندما فاز برشلونة بسداسية كاملة من الألقاب بقيادة المدرب الجديد آنذاك بيب غوارديولا.

2010–الآن
بدأ العقد بلقبين مُتتالين لبرشلونة، تلاهما لقب لريال مدريد بقيادة المدرب البرتغالي جوزيه مورينهو الذي استطاع تحطيم بلقب يُعتبر الأفضل على الإطلاق في تاريخ البطولة بأرقام فريدة حقق خلالها أعلى عدد من النقاط بـ 100 نقطة كما حطم الرقم القياسي بعدد الأهداف في بطولة الدوري لموسم واحد برصيد 121 هدف ونجح في الفوز في أصعب الملاعب مثل الكامب نو، الميستايا، رامون سانشيز بيزخوان، السان ماميس، الفيسنتي كالديرون وغيرها، في الموسم الذي يليه استطاع برشلونة بقيادة المدرب الراحل تيتو فيلانوفا من تكرار رقم مورينهو والفوز بالدوري بـ 100 نقطة ليفوز بلقبه الثاني والعشرين في تاريخ النادي، في سنة 2014 استطاع نادي أتلتيكو مدريد من كسر هيمنة برشلونة وريال مدريد على اللقب لمدة عشر سنوات بعدما استطاع تحقيق اللقب العاشر له في تاريخه في آخر جولة من الليغا ضد الوصيف نادي برشلونة، بعدها عاد برشلونة مرة أخرى ليحرز اللقب في موسميين متتاليين بفضل التعاقدات التي أجراها النادي في فترة استئناف عقوبة منع التعاقدات حينما تعاقد مع الأورغوياني لويس سواريز من ليفربول وإيفان راكيتيتش من إشبيلية وتير شتيغن من غلادباخ والمدرب الجديد لويس إنريكي، شكلت هذه التعاقدات عودة الفريق للفوز المستمر والتتويج بالألقاب حيث توج باللقب وتوج بالثلاثية للمرة الثانية في تاريخ النادي وفي الموسم الذي يليه كان تألق برشلونة مبكراً مما جعل الفريق مرهقاً في أسابيع الحسم حيث كان برشلونة متصدراً بفارق 12 نقطة حتى شهر إبريل ثم بعد ذلك تراجع أداء الفريق فخسر الكلاسيكو في الكامب نو ومن ريال سوسيداد ومن فالنسيا وأصبح الفارق عن الوصيف نقطة واحدة فقط، لكن لحسن الحظ عاد الفريق بعدما أحس أن خسارة اللقب باتت وشيكة لينهض الفريق مرة أخرى ويفوز بخمسة مباريات متتالية ويتوج باللقب في غرناطة ليحرز برشلونة اللقب 24 في تاريخه وأيضاً اللقب السادس في آخر ثمان مواسم. ويليه ريال مدريد بلقبه 33 في تاريخه بعد فوزه على ملقا 2–0 بعد غياب أربعة مواسم عن اللقب. عاد برشلونة من جديد ليحرز لقبه 25 في الليغا بعد انتدابات عديدة قام بها داخل النادي أبرزها البرازيليان باولينيو الذي لعب لموسم واحد وكوتينيو من نادي ليفربول.

الميريا

اتحاد آلميريا الرياضي أو اتحاد ديبورتيفو آلمريا (بالإسبانية: Unión Deportiva Almería, S.A.D.) أو كما يعرف ب نادي ألميريا (بالإسبانية: UD Almería) هو نادي كرة قدم إسباني من مدينة المرية في منطقة أندلوسيا.

تأسس في 26 يوليو 1989 إثر دمج ناديي نادي آلمريا الرياضي (بالإسبانية: Club Polideportivo Almería) والمعروف باسم نادي آلمريا (بالإسبانية: CP Almería)، ونادي مجموعة ديبورتيفو آلمريا (بالإسبانية: Agrupación Deportiva Almería) والمعروف باسم ديبورتيفو آلمريا (بالإسبانية: AD Almería)، الذان مثلا مدينة المرية سابقاً، حيث دمجا تحت الاسم الحالي اتحاد آلميريا الرياضي (بالإسبانية: AD. Almería) والمعروف باسم اتحاد ديبورتيفو آلمريا (بالإسبانية: UD Almería)

يخوض مبارياته الرسمية على ملعب مديترنيانو والذي يعني "البحر المتوسط" حيث تم افتتاحه عام 2004، وهو يتسع لحوالي 20 ألف متفرج.